肝硬化

肝硬化各种病因引起肝细胞弥漫性坏死、再生、诱发纤维结缔组织增生，小叶结构破坏、重建假小叶形成及结节增生，遂成为肝硬化。肝硬化的解剖学特点是兼有弥漫性纤维化及结节增生二者，仅有弥漫性肝纤维化，如淤血性或先天性肝纤维化而无结节形成，或仅有结节形成而无纤维化，如Felty综合征，或肝部分结节形成均不是肝硬化。引起肝硬化的病因先导致纤维化，其发展的后果是肝硬化。肝硬化分布遍布全世界，在我国也是多发病。肝硬化好发于男性，据北京友谊医院住院肝硬化患者统计，男性占76.5%,女性占23.5%。年龄小于20岁者0.3%，21-30岁者8.1%，31-40岁者16%，41-50岁者36.2%，大于50岁者39.4%，可见本病在40岁以后多见。一、 病因及病理类型（一） 病因肝硬化的病因，世界各地有所不同。美国、欧洲以酒精性肝硬化为多见，亚洲、非洲则以肝炎后肝硬化为多见。日本报道，近年来该国酒精性肝硬化的比例逐渐增多。我国肝硬化的病因主要有：1．病毒性肝炎在我国，由病毒性肝炎引起的肝硬化居于首位，有报道谓占肝硬化的68%。（1）乙型肝炎：流行病学资料表明，肝硬化患者中HBsAg阳性率（40.0-85.4%）明显高于非肝硬化患者或一般人群（10%）。有人用敏感的检测方法包括PCR法研究肝硬化及肝癌患者的HBV感染率，分别为93.2%和97.3%，说明乙肝与肝硬化有发病学上的联系。北京报道肝硬化患者肝细胞中HbsAg染色（地衣红、免疫荧光）阳性者占40.0%.伴肝癌者HbsAg染色阳性率85.7%(北京)，71.8%(广西)，85.5%(上海)。还有人观察到肝硬化肝组织中的HbsAg（以维多利亚蓝染色），发现不论患者血清乙肝标志阳性与否，肝组织中HbsAg检出率都在66.0-77.6%，说明即使血清HbsAg阴性，也不能排除肝硬化患者有乙肝病毒（HBV）感染。至于肝炎患者能变为肝硬化的患病率，据上海一项临床研究表明，各型肝炎能归为肝硬化者为2.5-13.2%。这些资料都说明乙型肝炎感染在我国肝硬化病因中的重要地位。（2）丙型肝炎：自从1989年建立抗丙型肝炎病毒抗体（抗-HCV）检测方法及用PCR法检测HCV RNA以来，世界许多研究表明肝硬化患者中HCV感染率一般均在25%以上，日本有报告占53.4%，甚至达85%以上。有人观察输血后丙肝感染平均20年后形成 肝硬变。我国大陆、台湾及香港地区，在乙肝表面抗原阴性的肝硬化患者中，抗-HCV的阳性率在10-20%之间，而一般人口中的阳性率仅2-3%，困南昌HCV与肝硬化在病因上的联系已受到普遍重视。（3）丁型肝炎：Hoofnagle报道HBV与HDV重叠感染导致的慢性肝炎有70-80%发展为肝硬化。我国研究HDV血清标志在慢性活动肝炎及肝硬化患者中分别占13.7%及15.9%，明显高于急性乙型肝炎的5.3%，说明丁型肝炎与肝硬化的发病有一定关联。2．血吸虫病我国学者研究发现慢性血吸虫病经常引起肝纤维化的病理改变，而晚期血吸虫病则有肝硬化。血吸虫病引起的肝硬化占肝硬化的总数约为14%（上海）和36.3%（武汉），随着血吸虫病防治的收效，患病率也因之下降。我国调查表明，晚期血吸虫病、慢性血吸虫病及正常人群中HbsAg携带率分别为55%、15%、8%。说明血吸虫病肝硬化的形成与并发乙型肝炎有着发病学的联系。3．酒精中毒酗酒与肝病的关系远在古希腊即已知晓。曾有人估计酒精中毒作为肝硬化的病因在欧洲为42%，而在美洲为66%，亚洲不过10%。世界卫生组织统计各国酒精消耗量与肝硬变病死率呈正相关。在第二次世界大战时，欧洲、美国限酒期间，肝硬化死亡率明显下降。奥地利曾报告，啤酒工厂工人每日随意饮酒，约合乙醇144g，酒精性肝病发病率为26%，与之相对比，金属工人中仅为9.3%。以上均说明在欧美酒精中毒是肝硬化的主因。在我国尚无确切资料，大体不过肝硬化的5%左右。值得注意的是，并发乙肝感染会加重酒精性肝病，更易导致肝硬化。4．肝静脉回流受阻肝以上部位的病诬陷烃引起肝静脉回流受阻，往往继发肝纤维化，久之也导致肝硬化，如肝小静脉阻塞性病，Budd-Chiari综合征、缩窄性心包炎，长期的、反复的右心功能不全等。5．胆道疾患由肝内及肝外梗阻引起胆汁郁滞可导致纤维化，终成肝硬化。原发性胆汁性肝硬化在我国罕见，原发性硬化性胆管炎引起的肝硬化也很少见。6．遗传代谢性疾患铁沉积过多引起的血色素病，铜沉积引起的肝豆状核变性，α抗胰蛋白酶缺乏症，Ⅳ型糖原累积病，半乳糖血症，先天性酪氨酸血症，囊性纤维化，遗传性果糖不耐受症均引起肝硬化。7．其他药物及毒物引起的肝硬化，如氨甲喋呤、乙胺碘酮等，营养障碍引起的，还有自身免疫、印度儿童肝硬化、梅毒等。8．隐原性肝硬化有部分肝硬化患者的病因不明，通称隐原性。随着病因的逐步阐明，此类肝硬化的比例数会越来越少。（二） 病理类型肝硬化的分类，目前尚无公认的分类方案，以前曾有门脉性、坏死后性、胆汁性之分，但很不完善。1977年世界卫生组织专家小组Anthony等推荐按病理形态学分类，国际肝病学界现通采用：①小结节性肝硬化，指肝硬化结节的直径几乎都小于3mm，结节大小均匀。结节中可含门脉管道，但肝小叶的正常结构均已损坏。随着病情进展，可发展为较大结节。②大结节性肝硬化，结节直径大于3mm，大小不等，大者直径可达数厘米。结节中可能有正常小叶。大结节为纤维隔分开，细针穿刺组织学检查可仅取材于结节之一部分而使诊断困难。③混合性，大、小结节各约占一半。④再生结节不明显型。在临床诊断中，肝硬化的分类应包括病因、形态及功能诸方面，例如：（1）乙型肝炎后大结节性肝硬化，肝功能失代偿，进行性门脉高压症。（2）酒精性小桔节性肝硬化，非进行性轻度门脉高压症。（3）胆管狭窄后大小结节性混合性肝硬化，轻度门脉高压症，轻度肝功能衰竭，呈进行性。二、 发病机制肝硬化因其病因不同而形成的途径也不同。（一） 形成途径1．各型慢性活动性肝炎通过此途径而发展为肝硬化。这一过程，涉及肝细胞的炎症、坏死及再生。其中碎屑样坏死及伴随的炎症和纤维化曾被认为是引起肝硬化的主要病理改变。但是，现在知道小叶状坏死，桥状坏死才是最重要的。不仅病毒性肝炎通过为一途径，自身免疫性肝炎、药物性肝炎、肝豆状核变性，乃至原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎也通过肝炎性途径而发展成肝硬化。2．脂肪肝性途径此时肝的病理改变是脂肪肝性肝炎，其特点是在腺泡第三区有炎症坏死变化，即肝细胞气球样变，中性粒细胞及淋巴细胞浸润。脂肪性变通常是大囊泡性（macrovesicular）的大脂肪滴型，而非小囊泡性。气球样肝细胞内可含有细胞骨架微丝沉积而成的Mallory小体。受损肝细胞外有胶原纤维形成，在此基础上可导致纤维间隔形成及肝小叶结构改建。除酒精性肝损害主要通过这种脂肪肝性肝炎的途径而发展外，Ⅱ型糖尿病的肝损害，药物肝损害如乙胺碘酮所致者也呈这种病理改变。3、门脉性纤维化长期的胆道阻塞，血色病常导致这一类型。门脉区纤维化最终将各门脉区以及与小叶周缘连结在一起而成肝硬化。在相当长的时期内，可仅为纤维化，而后期才有结节形成。4、小叶中心瘢痕化主要由长期静脉回流受阻引起，病变可位于肝小静脉（阻塞性）乃至心包（缩窄性）的各水平。纤维化主要发生于腺泡第三区，连结在一起则以间隔分隔肝小叶。以上4类途径各具特征，一种病因可主要通过某一种途径，但也往往有其他途径的病变参与其中。（二） 发病机制由于肝硬化的病因多样，其发病机制亦各不相同，但都涉及肝细胞坏死、结节性再生脉络纷纭中缔组织增生这3个相互联系的病理过程。1、肝细胞坏死各种肝硬化的病因均能引起坏死。尽管在肝硬化完全形成以后可能已见不到明显的炎症坏死，但至少在其发生和发展过程中的某一阶段有过炎症坏死。只有肝实质细胞的炎症、坏死是慢性持续不断的，才能引起肝硬化。临床上暴发性肝炎（急性重症肝炎）和扑热息痛等化学毒物中毒所致的暴发性肝衰竭时，肝细胞大量坏死，患者可以死亡，但幸存者的肝脏并不发生纤维化和硬化。动物实验亦表明同一总量的化学毒物若一次给予右造成急性肝衰竭，而若将其分为小剂量多次给予则可导致肝纤维化和肝硬化，这种差别的机理尚不清楚。各种病因引起肝细胞坏死的机理亦不相同。慢性肝炎病毒特别是乙型肝炎病毒（HBV）感染时，肝细胞的损坏主要由免疫反应所介导，而丙型肝炎可能主要通过病毒的直接致病作用引起肝细胞炎症、坏死。酒精（乙醇）及其代谢产物乙醛引起的氧化还原状态（redox state）的改变及自由基和脂质过氧化作用导致肝细胞的结构、代谢及功能的改变。一些遗传代谢性疾病如原发性血色病和肝豆状核变性（Wilson病）引起肝细胞损伤的机理亦与这些金属离子促进自由基的产生有关。不论通过何种途径与机理，细胞死亡由可逆阶段向不可逆阶段发展的过程中有2种子细胞内机制起重要作用，即氧化应激作用（oxidative stressI和钙离子稳定作用（calcium homeostasis）。作为氧化剂自由基可攻击核酸、蛋白质、脂类和碳水合物等生化分子，质膜的脂质过氧化可使其通透性改变，不能维持正常离子梯度，导致钾外流，钠和钙内流。细胞内钙稳定作用一旦受到破坏，则细胞内钙浓度上升，并通过依赖钙离子的降解酶类（Ca2＋-de-pendent degenerative enzymes）导致细胞死亡。如磷脂酶类活性增加可水解质膜上的磷脂释放出花生四烯（为合成前列腺素、血栓素和白三烯的前体），组织蛋白酶和核酸内切酶活性的增高可损伤蛋白质和DNA。另外，细胞内钙离子浓度升高反过来可以加重自由基所致的细胞损害，如降低线粒体ATP合成酶的活性，激活Ca2＋-ATP酶的活性，从而耗竭贮存的能量。以上各种病因和途径所致慢性炎症坏死的过程中常释放各种细胞因子，进一步引起肝细胞的再生及纤维增生，而结节性再生和纤维增生可因压迫或牵张血管造成周围肝细胞缺血坏死，又导致再生和纤维增生。因此，肝细胞的炎症坏死是肝硬化发生发展的启动因素和推动力。2、肝细胞再生肝细胞再生或称代偿性增生（compensatory hyperplasia），是对病毒性、化学性、缺血性和免疫性损伤及部分肝切除术的一种高度协调反应。在再生过程中，肝实质细胞及间质细胞（内皮细胞、贮脂细胞、枯否细胞）要经历多轮DNA合成和细胞浆的积累，最后恢复缺失的肝实质及细胞外质。这是基因的再表达过程（reprogramming of gene expression,）涉及细胞的增殖、分化、特殊的组织形式及表达特定的功能，它受控于许多调节过程及其复杂的相互作用。肝细胞生长因子是近年来研究较多的促进肝细胞再生和生长的因子，它可由积压小板及肝脏中的贮脂细胞、枯否细胞及骨、肺等组织产生，由两个亚单位（30 000，70 000）组成，分子量约100 000。动物实验表明，行2/3肝脏切除术的大鼠及四氯化碳急性中毒的大鼠血浆中肝细胞生长因子在1-2小时开始升高，24-48小时达到高峰，肝脏DNA合成亦24-48小时达高峰。临床研究发行部分肝切除术的病人血中胸腺嘧啶激酶（thymidine kinase，反映DNA合成的指标）在术后3-5天达高峰。这些情况下，肝细胞的再生是一过性的，即一旦肝实质恢复到原来的容量即停止，而且所产生的细胞外间质的成分及相对比例亦是正常的。但是，各种慢性炎症坏死导致的再生是一种对损伤的修复。再生的肝细胞形态偏离正常，因DNA倍体不同而细胞核大小不一，双核细胞数目增加。从形态学的角度来看，再生的肝细胞不按正常的单细胞索状放射状排列，而是形成2层细胞以上的厚肝板，并相互挤压、扭曲，缺乏正常的血供系统，此即所谓再生结节。导致这种结节性再生的机理尚不清楚，缺乏抑制性细胞接触或某种细胞因子仅是一种推想。若肝细胞坏死超过其再生可引起肝脏功能急剧恶化（如酒精性肝硬化患者继续饮酒），若再生与肝细胞坏死相平衡可见不到结节形成，若再生超过肝细胞坏死则形成结节，并压迫周围的纤维组织，亦可进一步扩展而压迫血管、胆管及已经形成的分流血管，这种对血管的压迫或牵张会导致积压流受阻，从而严重影响肝内这种特殊的低压积压循环系统，加重门脉高压并加速侧支循环的形成。另外，门脉末梢血供障碍使再生结节更领带于动脉积压供，当因结节继续增生而压迫肝动脉积压管时，会因缺积压而进一步发生肝细胞坏死，陷入如前所述的恶性循环。3、纤维化的发生机制肝纤维化纱因细胞外间质（extracellular matriz,ECM），尤其是胶原的过度沉积，是肝硬化的重要病理基础。现在认为的胞外间质不是只起支架作用的静态堆积，而是高度有序排列并处于动态平衡的生物大分子，它们是由肝脏的细胞合成、分泌的，而反过来对细胞的增殖、分化及代谢有重要影响。ECM是由3类生物大分子组成的：（1）胶原（collagen）：是一类富含脯氨酸和甘氨酸的蛋白分子，由3条α肽链组成的螺旋状结构，然后再相互交联形成纤维状（间质性胶原）或网格状（基底膜胶原）结构。根据胶原的基因顺序不同，到目前为止已将其分为14型，但肝脏中只有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ型，尤以Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ型胶原含量较多，分别占肝脏胶原总量的33%、33%及1%，肝硬化时其含量可升高5-7倍。在正常及肝硬化时，胶原均主要由肝脏中的贮脂细胞产生。（2）非胶原糖蛋白（non-collagenous glycoprotein）：包括纤维连结蛋白（fibronectin）、层粘连蛋白（laminin）及细胞粘合素（tenascin）、副层连蛋白（entactin）、粗纤维调节素（undulin）、血栓粘合素(thrombospondin)等。它们的分子具有多个功能区，能与其他ECM及多种细胞受体结合，从而对细胞的生长、分化及代谢能产生重要调控作用，它们可由肝细胞、间质细胞（主要是贮脂细胞）所产生。（3）蛋白多糖(proteoglycan)：是一类由蛋白质作骨架侧链为糖胺多糖(glycosaminoglycan)。依侧链不同可分为硫酸乙酰肝素（heparan salfate）、硫酸皮肤素(dermatan sulfate)、硫酸软骨素（chondroitan salfate）及硫酸角质素（kerqatan salfate）。肝硬化时硫酸乙酰肝素含量降低而硫酸软骨素和硫酸皮肤柴油含量增加。它们亦主要由贮脂细胞合成。透明质酸无蛋白核心，也属这一类。前胶原分子在细胞内合成后，经过羟化、糖化的修饰，经细胞膜的微管排也细胞外，在此由肽酶切掉N端及C端非螺旋状的肽，中间的螺旋结构即胶原分子交联在一起形成微纤维，与非胶原糖蛋白、蛋白多糖聚合，与细胞连结在一起。Ⅲ型前胶原N端肽（P-Ⅲ-P），在血中可被测知而用作诊断指标。胶原的降解大部位在细胞外进行（15%在细胞内）。降解胶原的酶（matrix metalloproteinase，简称MMP）有3大类（间质胶原酶、Ⅳ型胶原酶、基质分解素），其降解活性又受到组织金属蛋白酶抑制物（TIMP）的抑制。血清TIMP的检测可作为肝纤维化的一项指标。胶原的合成往往伴以MMP降解活性的改变，MMP活性改变在肝纤维化发病中的作用尚不完全清楚，一般在早期随胶原全盛增加而间质性胶原酶活性亦增高，而在晚期该胶原酶活性逐渐降低，说明间质性胶原的降解减少是肝纤维沉积的原因之一。胶原的合成与降解，MMP的表达及活性改变、MMP的表达及活性改变、MMP的受抑及它们在纤维化过程中的相互关联的全部机理仍有待研究阐明。由于贮脂细胞是产生胶原的主要细胞，而且胶原是最主要的细胞外间质成分，因而研究贮脂细胞的激活是探索肝纤维化发生机理的重要环节。现知贮脂细胞为一系列细胞因子所调节，这些因子可分为可溶性及不可溶性2类。右溶性调节因子主要指各种细胞因子，它们通过促进贮脂细胞的增殖、转化或增加其胶原基因的转录而促进肝纤维化的发生和发展。转化生长因子-β（TGF-β）是研究得最多的促进纤维化的细胞因子，由吞噬细胞/村否细胞、贮脂细胞产生，通过旁分泌和自分泌作用使贮脂细胞中胶原基因的转录增加，又抑制胶原降解酶类的合成，同时刺激胶原酶抑制物人合成，因而是强有力的促纤维增生细胞因子。血小板衍生生长因子（PDGF）由单核细胞和血小板产生，它可促进贮脂细胞增殖并由“静止”（呈星状，贮存VitA，分泌Ⅲ、Ⅳ型胶原为主）向激活状态（呈椭圆形，失去VitA，分泌Ⅰ型胶原为主）转化而成为肌成纤维细胞样细胞。但贮脂细胞必须枯否细胞分泌的一种因子诱导而表达出PDGF受体后，才能对PDGF发生反应。IL-1，IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）同属急性期细胞因子（APC），介导急性期反应（APR）。它们由单核巨噬细胞产生，能通过促进贮脂细胞的增殖和诱导肝脏炎症来促进肝纤维增生。肝细胞性Ito细胞启动因子（hepitoin）是由肝细胞合成的，在肝细胞膜受损伤后可释放出来，通过旁分泌途径促进贮脂细胞（即Ito细胞）增殖。它在单核巨噬系统尚未被激活前就发挥作用。不可溶性细胞因子为ECM本身。在肝纤维化初始时，贮脂细胞被激活后可释放Ⅳ型胶原酶而破坏肝血窦内皮下的功能性基底膜（由Ⅳ型胶原和层连蛋白组成），所产生的碎片继而刺激贮脂细胞本身，再加上前述的机制，使贮脂细胞产生大量Ⅰ型胶原沉积下来，血窦变成了有连续基底膜的毛细血管，封闭了血窦内皮细胞间的窗，此为血窦的毛细血管化。它不仅造成肝细胞与血窦的双向物质交换障碍和门脉系统压力增高，而且由于缺乏正常Ⅳ型胶原为主的基底膜使贮脂细胞进一步激活。总之，各种病因引起的慢性炎症坏死，激活单核巨噬细胞系统使之产生PDGF，TGF-β等各细胞因子，并诱导贮脂细胞表达出相应受体，通过旁分泌及自分泌作用使贮脂细胞增殖并转化为肌成纤维细胞样细胞而分泌细胞外基质，其中，间质性基质主要分布在门脉区，基底膜基质分泌在血窦周围，形成弥漫性肝纤维化，再加上肝细胞再生结节的形成，便形成了肝硬化。三、 临床表现肝硬化的起病及病程一般较缓慢，可能隐伏数年至数十年。早期的临床表现常不明显，即使有症状，也缺乏特征性。因肝硬化多系从慢性病毒性肝炎演变而来，所以早期的症状往往就是慢活肝的症状。肝硬化的临床表现与病程和肝脏受损程度有关。肝功代偿期可仅表现为腹胀、乏力、食欲减退和恶心等消化不良症状。体征也不明显，可有肝脏轻度肿大，肝掌和蜘蛛痣等。发展到肝功能失代偿阶段，由于肝细胞功能衰竭及门脉高压症而出现腹水、消化道出血、黄疸和肝性脑病等。在出现这些并发症之前，可称之为代偿性肝硬化。现将肝硬化的症状、体征、各系统表现和并发症分述如下：（一） 症状（1）食欲减退：往往为早期症状。这是因为门静脉高压而使消化道充血、蛋白质缺乏而致胃肠道壁水肿，消化酶缺乏及胆酸产量减少等，从而使胃肠道壁的消化、吸收及蠕动发生障碍。（2）体重减轻：为常见症状。原因是食欲不振和摄入营养过少；此外胃肠道的消化、吸收功能，机体蛋白质合成功能也发生障碍，或由于发热而使组织分解代谢增加也与之有关。（3）乏力：也是早期症状。其程度自轻度疲倦到严重乏力，与肝硬化的严重程度相一致其原因可能为：①肝病时食欲减退，摄入热量不足；②肝病时糖、蛋白质和脂肪等中间代谢障碍以致能量供应发生障碍；③肝脏损害时，血内胆碱酯酶含量下降，以及胆盐蓄积抑制胆碱酯酶活性，引起神经-肌肉传递的生理功能发后障碍；④肌肉活动产生的乳酸转达变为糖原发生障碍；使肌肉细胞中乳酸蓄积过多；⑤肝脏疾病时，肠内缺乏胆汁，吸收脂溶性维生素E障碍，维生素E缺乏可引起营养性肌萎缩及肌无力现象。（4）腹泻：较多见。右出现脂肪痢。其原因可能为结合胆盐缺乏，加之肠内细菌丛增加胆酸的结合率，从而影响脂类的微粒相消化，使脂肪吸收障碍。（5）腹胀：其原因可能与肠道运动功能失调，肠腔内胀气，腹水以及肝脾肿大使腹腔相对体积减少有关。（6）腹痛：约有50-60%的患者可有腹痛。多在上腹部，可为钝痛、绞痛。其原因可能由肝周围炎、脾脏肿大、脾周围炎、肝细胞进行性坏死、门静脉血栓形成、胆囊炎、原发性腹膜炎及并发结核性腹膜炎等原因所致。（7）皮肤搔痒：肝硬化患者约有18%有皮肤瘙痒，可能由于胆汁瘀滞于皮肤所所致。（二） 体征（1）面容：多较病前黝黑、灰暗，肤色的这种改变有特征性。原因可能是由于肾上腺皮质功能继发减低所致；亦有人认为系对脑下垂体中叶分泌的促黑色素激素（MSH）抑制作用减退而促黑色素激素分泌增多，使黑色素生成增加，也有人认为因为慢性肝病患者体内雌激素增加，使皮内硫氢基对酪氨酸酶抑制作用减弱，于是酪氨酸酶使酷氨酶变成黑色素的量增加。（2）黄疸：部分病人出现黄疸，一般较轻，原因是由于细胞功能减退致使血液中未结合及结合胆红素均增加所致未结合胆红素增加可能是由于大量肝细胞受损或坏死，大量游离胆红素不能在肝细胞内转变为结合胆红素所致。而结合胆红素增加可能是由于肝细胞排汇结合胆红素的功能降低，或因为肝结构改建，肝内毛细胆管部分失去衔接，已形成的结合胆红素流到窦状隙而入血流致使血液中结合胆红素增加等原因。肝硬化患者的黄疸为持续性或进行性加深，表示肝细胞进行性坏死，提示预后不良。（3）发热：在失代偿期常有1/4-1/2的患者有低热现象。一般在37.5-38.5℃左右。可能与肝细胞坏死、分解的蛋白吸收、肠道内细菌所产生的致热原在肝内不能灭活有关。持续的发热常暗示有并发症存在，如自发性细菌性腹膜炎、尿路感染、呼吸道感染等，须予以积极的检查和治疗。（4）腹水：腹水是失代偿性肝硬化最突出的体征之一，其原因是多方面的。如门脉内压力增高至2.94-5.88kPa（30-60cmH2O）时，腹腔内脏器毛细血管的滤过压增高，组织间液回吸收减少，从而漏入腹腔；血清白蛋白低、血浆胶体渗透压下降，可促使液体向腹腔外渗；肝静脉回流受阻，血浆自肝窦渗到窦旁间隙，使淋巴液生成增加，并大量自肝包膜表面及肝门淋巴溢出；以及由于肝窦内高压，引起交感神经兴奋及许多体液介质如肾素-血管紧张柴油-醛固酮系统活化、抗利尿激素增多致钠水潴留，腹水形成（泛溢学说）。腹水形成后，有效循环血量减少，继发地肾素-血管紧张素-醛固酮系统兴奋，又助长了腹水形成（灌注不足学说）。有关腹水形成的机制可参看本书有关章节。（5）水肿：常见于1/3-1/2的肝硬化患者，往往与腹水相伴随，常表示疾病的严重性。多见于下肢，一般随腹水的消退而减轻。（6）胸水：有5-10%的肝硬化患者可出现胸水。其中以右侧胸水较多见，左侧者少。胸水一般为中等量，但也有大量者。原因可能为：①低蛋白血症；②由于侧支循环形成，引起奇静脉、半奇静脉系统压力增高；③由于横膈通透性的改变腹水可通过横膈渗入胸腔。（7）肝脏：早期多可触及肝肿大，质硬、边钝；晚期因肝脏萎缩而触不到。一般无压痛、触痛，但有肝细胞进行性坏死、肝周围炎，或并发肝炎和肝癌时，可有触痛和叩击痛。（8）脾脏：一般为中度肿大，部分可平脐或达脐下。原因为：①门脉高压，脾静脉回流受阻，引起脾脏淤血。②肝坏死所产生的一毒性物质或其他毒物引起的吞噬巨核细胞增生和淋巴滤泡增大；并发上消化道出血时，脾脏可缩小。（9）腹壁静脉曲张：是由于肝硬化后门静脉血流受阻产生的侧支循环所致。血液流向自脐各上或向下。有时在腹壁怒张静脉表面可听到一种萤萤静脉音，手指轻压有震颤的感觉，称为克-鲍综合征（Cruveilhier-Baumgarten syndrome）。（10）脐疝及股疝：在肝硬化伴有腹水时，腹内压增高，可出现脐疝及股疝，尤以脐疝多见。（11）蜘蛛痣：肝硬化患者有70-80%可出现蜘蛛痣。出现的部位几乎都在上腔静脉分布的范围（面部、上肢、手、指、胸部）。原因可能与肝硬化患者体内雌激素特别是17-β雌二醇及雌酮有关。（12）肝掌：部分病人出现肝掌。原因亦为雌激素过多。（13）肝掌：指甲的改变：部分病人出现匙状指、杵状指或扁平指。（14）其他：腮腺肿大及Dupuytren掌挛缩，可见于一些酒精性肝硬化患者。（三） 各系统的表现1、内分泌系统（1）雌激素分泌异常：在男性患者表现为性欲减退、睾丸萎缩、乳房发育和女式阴毛分布等。在女性患者表现为性欲减退、月经量少、停经和乳房萎缩等。原因可能为雌激素增多和雄激素（睾酮）减少。此时血浆雌激素（如雌二醇、雌酮）水平可正常或轻度升高，但外周组织（皮肤、脂肪组织、肌肉、骨骼）雌激素水平显著升高。此外男性乳房发育多用乳腺组织对雌二醇敏感性增加来解释；也有人认为是由安体舒通所致的血浆睾酮水平降低和肝雄激素受体活性下降引起。垂体和下丘脑的功能低下亦可能参与了上述病理过程。（2）糖尿病：肝硬化患者糖尿病发病率增高。其特征为：高血糖、糖耐量异常、轻度糖尿、高胰岛素血症，高胰高糖素血症及外周胰岛素抵抗。高胰岛素血症被认为是由于肝脏对胰岛素分解代谢减弱及胰岛素分泌增加所致。（3）低血糖：晚期肝硬化患者合并严重肝功衰竭、细菌感染或肝癌时，可出现低血糖表现。2、血液系统（1）贫血：肝硬化病人贫血相当多见。其发病机理较复杂，包括骨髓造血的减少和外周破坏的增加。贫血可为大细胞性，也可为小细胞低色素性。除失血、缺铁等因素外，还与以下因素有关：①叶酸缺乏；②溶血，特别是晚期患者，由于红细胞膜的改变和红细胞脆性增加；③脾功能亢进，红细胞在脾内破坏增多，常合并血小板及白细胞的减少。（2）凝血机制障碍：部分病人出现凝血机制障碍，表现为鼻、齿龈、皮肤和粘膜等出血。原因为：①由于肝脏全盛的凝血因子减少；②纤溶酶增加；③弥漫性血管内凝血；④脾功亢进所致的血小板减少。3、呼吸系统（1）呼吸困难和肺功能改变：除合并胸水和腹水外，肝硬化患者很少出现呼吸困难。约半数的失代偿期患者出现氧分压降低，PO2范围在8.0-9.3kPa（60-70mmHg）。造成氧分压降低的原因包括：①肺动脉短路；②通气/灌注比例失调，特别是合并胸腹水的患者。③肺弥散功能下降，可能是因肺间质水肿或肺毛细血管前血管扩张所致；④红细胞氧亲和力下降。肝硬化患者肺功能异常被称为肝肺综合征（hepatopulmonarysyndrome）。（2）肺动脉高压：肝硬化患者肺动脉高压的发生率约为1%，门-腔分流后明显增加。表现为：呼吸困难、晕厥、心前区疼痛，少数病人有咯血。肺动脉瓣区第二音亢进，胸骨左缘可闻及杂音。超声心动图示心脏增大，常提示右心室肥厚。确诊需做心导管检查。原因尚不清楚，可能与栓子及缩血管物质直接由门脉进入体循环，进而进入肺循环有关。4、心血管系统30-60%的肝硬化患者可具有循环高动力状态。特征为：心输出量增加，外周阴力降低。临床表现为：宏脉、手热、毛细血管波动。另常有心动过速和舒张压轻度下降。外周血管阻力下降的原因可能与血管对儿茶酚胺敏感性下降有关。尽管心输出量增加，但由于 体循环阻力下降，患者往往有轻度血压下降。因此，肝硬化病很少合并高血压。5、肾脏改变肝硬化失代偿期晚期，尤其是有大量腹水时，可出现功能性肾衰竭，称之为肝肾综合征。表现为少尿、无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠。本综合征将在肝硬化的并发症中进一步叙述。6、消化系统病变肝硬化时消化性溃疡病发病率约为20-30%，远较一般人群为高。胃粘膜充血、水肿乃至粘膜糜烂以及十二指肠炎也较多见。肝硬化尤其并发门脉高压症者并发胃肠粘膜损害及溃疡的发病机理与胃粘膜血流减少、营养障碍、H+回渗、血清胃泌素增多及胆汁反流增加等因素有关。胆石症：肝硬化患者胆石症的发生率增高，主要为胆色素结石，而非胆固醇结石。色素性结石增加的原因可能与溶血及胆色素排泄增加有关。肝硬化患者色素性结石与非肝硬化患者的胆固醇结石相比，较少导致并发症的出现，如胆道阻塞。此现象尚缺乏满意的解释。四、 肝硬化的诊断（一） 实验室检查1、生化检查可反映肝细胞的损害及其严重程度。（1）胆红素：肝硬化时高胆红素血症常表示肝细胞严重受损。肝硬化黄疸的来源可能与下列因素有关：①肝细胞坏死；②并发细菌性感染，如原发性腹膜炎；③大量腹水时，肾功能衰竭，胆红素排出障碍；④溶血。（2）凝血酶原时间（PT）：凝血酶原时间的测定不是一个灵敏的肝功能试验，但与肝细胞受损程度有一定的关系。如明显延长，在排除弥漫性血管内凝血（DIC）的情况后，表示肝细胞损害严重，预后较差。肝硬化代偿期时PT正常，失代偿期则有不同程度延长，经注射VitK不能纠正。（3）谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）：任何原因引起的肝细胞损害时，ALT及AST自细胞浆逸出，而引起血清ALT、AST升高，它们仍是反映肝损害的敏感标志，但缺乏特异性，其升高程度不一定与肝损害程度一致。据研究，ALT在胞浆内合成，AST则在线粒体内合成。如线粒体也遭严重损伤，AST逸出多而增高明显，故AST/ALT比什增大，反映肝细胞损伤的严重程度，Giflin曾提出，AST/ALT在0.31-0.63间，预后良好；1.20-2.26提示肝坏死，病人可能死亡，介于二者之间者与预后无明确关系。潼野报告，AST/ALT于慢性活动性肝炎为0.9±0.32，代偿性肝硬化为1.5±0.7，失代偿性为1.9±0.7，肝癌时50%大于3。测定AST同功酶也有助于诊断。（4）γ-谷氨酰转移酶（γ-GT，GGT）：于肝硬化时，约90%以上病例γ-GT升高，尤其以酒精中毒引起升高更明显。慢性肝病尤其是肝硬化时，γ-GT持续低值提示预后不良。原发性肝癌时γ-GT明显升高，徐克成等用4-15%聚丙酰胺凝胶阶段梯度电泳检测γ-GT同功酶，其9条区带中的Ⅱ带为原发性肝癌的特有，可助鉴别。（5）血清白蛋白、球蛋白及其比值：血清白蛋白正常值为35-55g/L（3.5-5.5g/dl），球蛋白为20-30g/L,A/G比例为1.5-2.5:1。肝硬化时血清总蛋白正常、降低或增高，但白蛋白降低，球蛋白增高，白/球蛋白比值降低或倒置。白蛋白降低的原因有：白蛋白合成障碍，血液稀释，可能还有分泌障碍。肝硬化时，蛋白电泳可见β-γ桥。此多见于晚期酒精性肝硬化，系由于IgA升高之故，在肝炎后肝硬化或自身免疫性肝硬化可见IgG升高，而胆汁性肝硬化时IgM升高。（6）碱性磷酸酶（AKP）：碱性磷酸酶于70%的肝硬化患者中可见增高，小结节肝硬化时，常正常或仅轻度升高，大结节肝硬化时呈重度升高，于胆汁淤滞性病变，如原发性胆汁性肝硬化，可中度升高，肝内原发性或继发性癌时，常明显升高，但血清胆红素不一定升高。2、反映肝纤维化的血清学指标（1）Ⅲ型前胶原氨基末端肽（P Ⅲ P）：新合成的Ⅲ型前胶原被分泌出细胞外，在内肽酶的作用下切去C端的球形肽，才能形成纤维而沉积于细胞外间质中，因此测定血中的P Ⅲ P可以间接了解肝脏胶原的合成代谢，这是目前国内外应用最广泛的项目之一。用放射免疫法测定血清P Ⅲ P正常值为7.0-9.9μg/L（7.0-9.9ng/ml）。肝硬化患者血清P Ⅲ P浓度高于慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎，且与肝组织内纤维增生程度密切相关。由于各种慢性肝病之间血清P Ⅲ P测定值常有重叠，故单凭一次结果不能做出肯定的诊断其主要价值在于动态监测肝脏纤维增生的过程：急性肝炎时，肝细胞炎症坏死启动了肝纤维增生过程，血清P Ⅲ P可一过性升高，若持续升高则提示有慢性纤维增生，可能发展为慢性活动性肝炎甚至肝硬化，而肝硬化晚期由于纤维合成与增生已不如初期活跃，血清P Ⅲ P反而较前为低，故P Ⅲ P主要反映活动性肝纤维化。另外，肝癌患者亦可有P Ⅲ P持续升高，应注意鉴别。（2）Ⅳ型胶原：Ⅳ型胶原的检测指标有血中Ⅳ型前胶原羧基端肽（NC1）以及氨基端肽（7S-Ⅳ型胶原）。完整Ⅳ型胶原能反映肝纤维化的程度。血清Ⅳ型胶原在肝纤维化的相关系数大于其他几种指标。肝硬化及肝癌伴肝硬化病人血清Ⅳ型胶原高于慢性活动性肝炎，后者又高于正常人群。（3）层粘连蛋白（laminin）：它是基底膜的主要成分，血清层粘连蛋白的升高，说明其更新率的增加，它与肝纤维化有良好的相关性；而且肝硬化患者肝功能愈差，其血清值愈高。提示肝脏对它的降解减少也是其血清浓度升高的原因之一。此外，血清层粘连蛋白升高还能反映肝窦内皮细胞下基底膜的形成，即肝窦毛细胞血管化，故对门脉高压有诊断价值。王杰军等报道血清层粘连蛋白与肝纤维化、肝窦毛细血管化及肝细胞再生的相关系数分别为0.894、0.873、0.827，而且与食管静脉曲张程度的相关系数亦高达0.752，这与国内外学者的报道基本一致。（4）纤维连结蛋白受体（FnR）：血清纤维连结蛋白在肝纤维化早期亦有所升高，但因影响因素多，特异性较差。Yamauchi等人报道用ELISA法测定血清中的纤维连结蛋白受体呈正相关，与肝纤维化程度亦呈高度正相关。浓度升高机理尚不完全清楚，可能由于在肝内表达增高，降解时进入血液。（5）透明质酸（HA）[34]：它是细胞外间质的重要成分，主要在肝内降解，肝纤维增生时其合成增加，而肝功能障碍又使其降解减少，故血浆浓度升高。张鲁榕等报道，肝硬化患者血清HA升高10倍，若以放射免疫法测定，7250μg/L(7250ng/ml)为界值，则诊断肝硬化的敏感性可达88.89%，特异性为96.30%，准确性为89.77%。（6）其他项目：血清单胺氧化酶（MAO）特异性较差。血清中特异性赖氨酰氧化酶能较好地反映肝纤维化程度，但其测定方法繁琐，尚不适用于临床应用。用放射免疫法测定血中免疫原性脯氨酸羟化酶（IR-β-PH）对肝纤维化的判定亦有一定价值，但尚未常规应用。N-乙酰-β氨基葡萄糖苷酶（β-NAG）为一种溶酶体酶，其总活力和同功酶的增加与肝内纤维化程度呈正相关，但敏感性不如P Ⅲ P，层粘蛋白等。3、定量肝功能试验（1）氨基比林呼气试验（ABT）：氨基比林经肝细胞微粒体混合功能性氧化酶催化而脱去甲基去甲基后产生的CO2量反映肝脏对氨基比林的代谢率，而不受肝血流的影响，故可作为评价肝微粒体酶活性的一个指标。口服14C-氨基比林，采用60分钟的呼气进行测定，正常人排泄率为0.86±0.10%（%剂量/克分子CO2），肝病患者为0.46±0.31%，肝硬化为0.2±0.15%，认为本试验为肝硬化敏感的过筛试验，其异常程度与凝血酶原时间具有良好的相关性，其价值主要在估计预后。（2）静脉色氨酸耐量试验：人体95%的色氨酸由肝细胞内的色氨酸-2，3-双氧酶催化而代谢，循环中有10%的游离型，90%与白蛋白结合，因此血清色氨酸浓度及其游离部分的比值可反映出肝细胞的损害。比较空腹注射色氨酸每公斤体重45mg，45分钟时总色氨酸（T45）及游离色氨酸（F45），采用荧光分光光度计检测，肝硬化以F/T比值异常为主。本试验与血清白蛋白呈负相关，与球蛋白呈正相关。（3）半乳糖耐量试验[36]：外源性半乳糖须经肝脏磷酸化后才能被人体所利用，如肝实质有病变，则转变和清除半乳糖的能力减退，通过肾脏排泄的未被肝脏利用的半乳糖增多。半乳糖耐量试验有口服法、静脉注射法、半乳糖呼气试验。口服法为定性试验，不够精确；半乳糖呼气试验其结果与14C-氨基比林相关；静脉法又称半乳糖清除能力试验（GEC），正常成人为270±40mg/分，此为测定肝脏代谢能力的一种方法，能定量反映有功能肝细胞的数量，从而了解肝脏损害的程度。肝硬化病人GEC明显低于正常人。由于其清除与肾脏及尚未十分明了的肝外机制有关，故评价其结果时须慎重。（4）利多卡因代谢物生成试验[37]：利多卡因经静脉注入人体后，在肝中脱去乙基，生成的乙基甘氨酸二甲苯乙酸（meno ethyl glycine xylidide,MEGX），以荧光极化免疫分析法可快速测其浓度。肝硬化患者无论血中MEGX的生成或尿中排出，均明显低于政党且对预后有良好的相关性。国外经验在肝移植术，用之选择适宜的肝脏供体，减少肝移植死亡率，明显优于其他肝功试验。（5）吲哚菁绿试验（ICG）[38]：ICG在血浆中与白蛋白及α1-脂蛋白结合，而迅速被肝脏清除。经胆汁排泄可达97%，不经肾排出，亦不被其他肝外组织清除，故其清除率可反映有效肝血流量。患者空腹静脉注射ICG0.5mg/kg，在注射后15分钟测滞留率，北京友谊医院正常值为3.74±1.58%，正常值上限为10%，肝硬化ICG滞留率升高，平均26.84±12.08%，肝硬化时除可见ICG清除率降低，半寿期延长，试验与肝硬变组织学所见还有一定关系。以Michaelis-Menten公式计算Vmax（最大起始廓清率）是定量测定肝功能较精确的指标，可检出隐匿性肝硬变，此时可仅有Vmax降低，而潴留率和清除率正常。应注意应用巴比妥、保泰松、呋喃坦啶或抗癌药时可见假性低值，服丙磺舒时可见假性高值。各种肝脏的功能定量试验因能较好地反映肝细胞贮备功能，有临床价值。但须注意，病人个体之间常有差异，故动态监测患者试验结果更有价值。老年人随着肝容量减小功能亦减退，在解释检测结果时须注意年龄差异。另外，上类方法均比较繁复，亦限制了它们在临床的广泛应用。（二） 影像学检查（1）B型超声：肝硬化超声所见多为非特异性征象，于早期肝硬化，肝脏非特异性增大，肝实质可呈不规则的点状回声。典型肝硬变可见肝实质回声不均匀的增强，肝表面不光滑，有结节状改变，肝左叶增大，右叶萎缩，尾叶增大也较常见。若有腹水存在则可见液性暗区。门脉高压时，门静脉直径大于14mm，并有侧支循环及脾脏的肿大，脾门脾静脉直径常大于10mm。超声扫描的意义更多在于检测肝硬化的并发症。即门脉高压及肝细胞癌等。多普勒超声检查能定量检测门脉的最大血流速度（MFV），流量（FV），肝硬化时较正常明显减少，试餐后差异更显著。（2）CT：肝硬变CT图象根据疾病类型及病程早晚而有所不同，早期肝硬化CT可观察到肝脏外形和裂隙的改变，较B型超声能作出更正确的判断，晚期肝硬化时肝脏大小、外形改变、脾脏肿大及门脉高压征象与B超所见相似，并不具有更好的特异性，但对早期发现肝细胞癌，CT具有一定的价值。（3）磁共振成像（MRI）：MRI能看到肝外形改变，脂肪浸润、腹水、以及血管是否通畅，它可显示更清晰的解剖关系，特别是肝血管结构及走行。一般情况下，对肝硬化的诊断，MRI并不优于CT，但在肝硬化合并囊肿，血管瘤，肝细胞癌时，MRI具有辅助性诊断及鉴别诊断的价值[40]。（4）放射性核素显像：肝硬化时，肝脏枯否细胞摄和吞噬核素功能有所改变，用99mTc-植酸钠静脉注射10分钟后照像，显像图上可见肝右叶缩小，左叶增大。肝内放射性分布普遍不均匀，往往可见散在斑点状放射性减低区。此外，可见脾肿大，放射性摄取多于肝。随着B超和CT的广泛应用，肝核素扫描的应用日渐减少，但反映门体分流程度与门脉高压程度仍有较好价值。（5）上消化道造影：食欲及胃钡剂造影可发现食管静脉及胃底静脉曲张征像。典型食管静脉曲张呈串珠样或蚯蚓样充盈缺损，纵行粘膜皱襞增亮；胃底静脉曲张可见菊花样充盈缺损。（6）内镜及动脉造影：纤维内镜可直接见到肝硬化静脉曲张的部位和程度。腹腔镜检查不但能准确地诊断肝硬化，尤其是早期肝硬化，而且可作出肝硬化病理分类。肝动脉、肝静脉造影在肝硬化时并无指征，胆肝动脉的宽度有利于了解肝硬化的分期。经静脉（颈、肘前、股）插管测肝静脉楔压（WHVP），可反映窦内压、肝内静脉压，用于判断门脉高压症程度，评价降门脉压的疗效。（三） 肝活检尽管影像诊断及血清纤维化检测指标有了很大发展，但肝穿刺病理组织学检查仍为诊断肝病最好的方法。除一般光学显微镜下的病理学检查外。对肝标本还可做各种特殊染色、病原体及病毒标志的染色，用免疫组化染色定量胶原含量、测铁铜的沉积等。肝穿前应做B超声检查明确病变性质、部位，应查血小板，出凝血时间及凝血酶原时间。肝穿刺的方法有盲目穿刺、超声引导下穿刺、腹腔镜下穿刺、经颈静脉肝穿刺、细针穿刺等，依不同适应症而定。为了能最大限度地明确诊断，应取较大标本，至少包括4个门脉区。大结节性肝硬化、肉芽肿性病变、再生结节及原发性门脉高压症伴窦周纤维化往往因以材不够有时呈假阴性所见。一般说，肝穿刺活检对病人是安全的。但操作者需严格操作规程进行并熟悉可能的并发症及其防治措施。五、 肝硬化的并发症（一） 消化道大出血北京友谊医院住院肝硬化患者1369例中，并发上消化道出血者575例，占42%。肝硬化并发上消化道大出血者中约75%系由食管胃底静脉破裂引起，另25%由肝硬化并发的消化性溃疡病、急性胃粘膜损害所引起。门脉高压症中90%系由肝硬化引起，因门脉高压症引起的门体侧支循环中，以食管、胃底粘膜下的静脉曲张最为重要。食管胃底静脉曲张可由以下因素而破裂大出血：血容量增加；腹腔内压的急剧升高；胃酸反流引起反流性食管炎而损伤食管粘膜；进食坚硬粗糙的食物等。门脉高压还经常引起脾肿大及脾功能亢进。此时可出现血小板计数减少或同进有白细胞减少及血红蛋白下降。（二） 腹水是肝硬化失代偿期常见的并发症。北京友谊医院1369例住院肝硬化患者中占43%。肝硬化腹水还可并发原发性腹膜炎和各种感染，详见有关章节。（三） 肝性脑病为肝硬化的常见死亡原因，在北京友谊医院的1369例中占14.8%。肝性脑病可自发发生。但也常因下列原因而诱发：上消化道出血，细菌感染、应用利尿剂，水电解质紊乱、使用安定类药物等。（四） 肝肾综合征是指肝功能衰竭时突发急性肾功能不全。常见于各类型肝硬化失代偿期，尤其是有难治性大量腹水者。临床特点是在严重肝病基础上突然出现少尿、无尿、虽有少数病人可经治疗而改善，但大部分患者治疗无效，呈临终前状态。此综合征的发病机制尚未完全明了。现认为：肝硬化时病人呈高动力循环状态，肾血管阻力减小，肾小球滤过率增加。当疾病各前发展，门体侧支循环加剧时，腹腔内血管扩张会更加明显，但腹腔外区域包括肾脏的血流则减少。其结果是肾血管收缩。肾素-醛固酮系统、交感神经系统及垂体加压素都被进一步激活，导致水钠潴留，腹水形成及肾功受损。以上机制的形成与发展又与门体侧枝循环的发展有关。肝硬化时，胃肠道的门体循环促进了肠道内毒素未经肝灭活而进入体循环。细菌内毒素及其他细胞因子是一氧化氮合成酶（NO synthase）的激活剂，NO合成酶催化L-精氨酸在内皮细胞内产生NO，而NO具有很强的血管扩张效应。如上所述，作为腹腔血管扩张发展的后果，遂发生肾血流量减少以至出现急性肾功衰竭。实验也证明，体内门体循环的增加，与肾小球滤过率呈负相关的关系。肝肾综合征的病理生理改变是功能性的而不是器质性的。尿中无或很少蛋白或血球成份的出现。它与急性肾小管坏死需加区别。主要不同点在于肝肾综合征时尿比重高，常大于1.018，尿/血渗透压大于2，尿钠含量＜mmol/L。而肾小管坏死则尿比重低，逐日下降。尿渗透压多数小于450mmol/kg，尿钠含量＞30mmol/L，尿/血渗透压＜1.5。（五） 原发性肝癌在肝硬化患者中，肝细胞癌的发生率为10-25%，北京友谊医院1369例住院肝硬化患者中经检查发现并发肝癌者12.6%。乙肝及丙肝感染与肝癌的发生密切相关，我国尸检资料表明70-80%的肝癌患者伴有肝硬化。肝癌的肝组织中HBsAg阳性率为81%，而肝癌伴肝硬化者HBsAg阴性率为86.7%远高于人群。HBsAg阳性者发生原发性肝癌较HBsAg阴性者相对危险性高12.1-24.7倍。HCV与肝癌的发生，近年来受到重视，日本发生肝癌患者中HCV感染率达70%而乙肝感染率仅40%，我国资料表明肝癌仍主要由乙肝感染者引起，丙肝感染来作为肝癌的致病原因次于乙肝，也应高度重视。血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏及酒精所致肝硬化也可续发肝癌。原发性胆汁性肝硬化和自体免疫性慢性活动性肝炎所致的肝硬化则很少癌变。六、 治疗肝硬化的治疗是综合性的。首先应治疗各种导致肝硬化的病因。对于已经发生的肝硬化则给予：①一般支持疗法；②抗纤维化的治疗；③并发症的治疗。（一） 一般支持疗法肝硬化患者往往全身营养状况差，支持疗法目的在于恢复全身情况，供给肝脏足够的营养以利于肝细胞的修复、再生。（1）休息：肝硬化失代偿期应休息乃至基本卧床休息，停止工作，以减少身体对肝脏功能的需求。恢复期可适当地恢复工作，但以不疲劳为度。（2）饮食：肝硬化患者的饮食应是高热量、足够的蛋白质、限制钠摄入、充足的维生素。肝硬化是一种慢性消耗性疾病，所以热量要供应充分。热量来源主要是碳水化合物。糖类在肠道分解为葡萄糖而吸收，在肝中能变成肝糖原，有利于肝细胞再生防止有毒物质对肝实质的损害。对于不能进食者，可静点葡萄糖溶液，内加适量胰岛素及氯化钾。高蛋白饮食以每日公斤体重1-1.5g蛋白质为宜。可食用瘦肉、鱼肉、鸡肉、豆制品及乳类，食物应少含动物脂肪。宜吃富含维生素的蔬菜、水果，必要时口服复合维生素制剂。严禁饮酒。对有肝性脑病先驱症状者，应限制蛋白摄入。有食管静脉曲张应避免坚硬粗糙的食物以免损伤食管粘膜引起出血。消瘦者宜适当增加体重，但不能过于肥胖或体重增加过快，以免促发脂肪肝。（3）限制钠的摄入：肝硬化患者宜进少盐饮食，尤其有腹水者更应限制钠的摄入。（二） 抗纤维化治疗在治疗与控制病因的同时，积极进行抗纤维化的治疗，无疑是重要的。近年来随着细胞分子生物学对肝脏细胞外基质研究的进展，提出了许多试图阻断肝纤维化的化学或生物制剂，但大多尚在实验研究阶段，距离临床应用还远。现在已进行过临床试验的是秋水仙碱。Kershenobich等报道应用秋水仙碱1mg/天，每周服5天的剂量，与安慰剂对比作随机双盲对照治疗试验，100例观察14年。结果见秋水仙碱组较对照组生存期明显延长，肝组织病理学改变有一定程度好转。一般认为，秋水仙碱为治疗有效的药物，但尚不能作为常规治疗药，其长期疗效与副作用及作用机理还需研究。最近报道有2个脯氨酸-4-羟化酶抑制物，SO885pyridine-2,4-dicarboxylic-di-ethyl-amide）和HOE077(pyridine-2,4-dicarboxylic-di-2-methoxyethyl amide)正在进行临床试验。动物实验证明HOE077在肝脏中为另一种酶所激活而干扰胶原合成，使胶原α肽链不能形成稳定的3股螺旋结构而在细胞内降解，或作为非功能性蛋白缓慢释放到细胞外。它对肝以外组织的胶原合成无作用，毒副作用低，可望成为抗纤维化药。此外，脯氨酸类似物如azetidine carboxylic acid、山黧豆素、精氨酸及其类似物均在实验中。γ-干扰素对纤维化的利弊难定，糖皮质激素及D-青霉胺副作用大，前列腺素类似物DMPG尚未用于人，因而均远不是抗纤维化有效药物。中医中药抗纤维化的研究，近年来发展较快，具有较大潜和。鉴于肝硬化大都有血瘀症，国内在动物实验或临床观察方面许多治疗都用活血化瘀剂。研究资料表明，丹参对实验性肝纤维化有预防及促进胶原重吸收的作用。桃仁提取物合并虫草菌丝治疗血吸虫性肝纤维化，对患者肝内胶原分解代谢有一定促进作用。本章作者等以丹参、黄芪为主中药复方治疗大鼠实验性肝纤维化，见有抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原合成、减轻并逆转肝纤维化的作用。分子生物学表明其作用部位于抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原基因的转录。将此复方应用于临床，对早期肝硬化有治疗作用。（三） 肝硬化并发症的治疗1、肝硬化腹水的治疗肝硬化腹水发生时患者常感腹部不适，易并发自发性细菌性腹膜炎，易导致水电解质紊乱，大量腹水积聚时易并发肝肾综合征。因此，治疗和减少腹水是十分必要的。（1）一般治疗：①肝硬化腹水患者应卧床休息，给低盐饮食有5-15%的病人可因而发生自发性利尿。②患者应禁盐或进低钠饮食一般说每克盐可潴留体液200ml，其中40%成为腹水。为此，每日盐摄入以不超过1.5g为宜。简便的方法是，使患者禁盐，每天发给酱油5ml自行调味。限盐2-8周后，多数病人尿钠排出可增加。③限制水的入量，一般每日水入量不超过1500ml，对有顽固性腹水者，限制日入量500-700ml，患者有稀释性低血钠而且钠＜130mmol/L者尤应限水。④对血浆蛋白过5-10g，每周2-3次。（2）利尿剂的应用：对限盐限水而不收效的腹水患者，可采用利尿剂治疗。使用利尿剂应注意：①不宜大量、快速、急于求效。因腹水的吸收率每日最多为700-930ml，大量利尿超此限度，势必导致循环血量的下降，对患者不利，故利尿剂宜从中、小剂量开始。②利尿剂剂量应个体化，因每一患者利尿反应不一。③为了防止电解质紊乱，尤其是低血钾的发生，宜联合用药，即排钾利尿药与保钾利尿药联合使用。对噻嗪类及袢利尿剂宜间歇应用，用4-5天，停2-3天。螺旋内酯（安体舒通，antisterone）,为醛固酮拮抗剂，作用于远端肾小管，对抗醛固酮引起的远曲小管对钠的回吸收，同时减少钾的排泄。每日口服40-100mg，分2-3次口服。如疗效不好，加用噻嗪类或袢利尿剂。氨苯喋啶（triamterene）与螺内酯作用相似，作用于远曲小管利钠保钾。口服50-100mg，每日3次。效果不显著时并用噻嗪类或速尿。噻嗪类利尿剂，作用于髓袢升支，抑制钠及氯的回吸收而利尿。利尿时失钾。常用的是氢氯噻嗪，口服25-50mg，每日2-3次。环戊甲噻嗪作用与氢氯噻嗪相同，用量每日0.25g，每日2次，因其排泄缓慢，可每日1次给药。氯肽酮（chlorthalidone）100mg每日或隔日1次。速尿（furosemide）作用于髓袢升支，作用强而超效快，口服20-40mg，每日2-3次。肌注或静注20-100mg/次，每日1-3次。因其排钾，应注意低血钾。利尿酸（ethacrynicacid）作用副作用同速尿。口服25mg，每日1-3次，或25-50mg静脉注射。耳毒性大于速尿，可致耳聋。各种利尿剂的副反应及注意事项见24章。（3）各种利尿效果不佳或难治性腹水的治疗：有的患者经上述治疗，效果不显著。腹水量大而3个月以上不见消退，尿钠＜10mmol/24小时，尿钠/尿钾＜0.5者称难治性腹水。其原因有：①由于醛固酮异常增加，尿Na+/尿K+＜0.5，应增加抗醛固酮的剂量，使尿Na+/尿K+＞1。②血浆蛋白过低，应输入人血白蛋白、血浆或同时给予蛋白合成激素。③肾功能不良，用速尿、利尿酸钠或可增加肾皮质血流量。应用渗透性利尿剂，每次用20%甘露醇200ml或25%山梨醇250ml静脉快速滴注。也可静脉滴注706代血浆500ml，在注射完毕之前，加用静脉内速尿。④水、电解质紊乱，低血钠症＜125mmol/L适当给盐。低血钾症也应适当纠正。应注意在低血钠者对高血钾更敏感，更易发生高血钾的各种长发症，故需防止血钾过高。腹腔颈静脉旁路术或直接回输法：1974年Le Veen提倡用腹腔颈静脉分流术，我国曾报告30例，可致腹围缩小，体重下降，尿量增加。1983年我国有报告用一次性全部腹水直接回输法治疗54例，收到腹水消除、尿量增加的效果。此2种方法均有副反应：①心力衰竭及肺水肿；②弥漫性血管内凝血；③食管胃底静脉曲张破裂出血；④寒战、高热。故限制了其应用。自体腹水浓缩静脉回输术于1971年Levy及Caroli报道以来已有多种装置及方法相继应用。腹水超滤器系在一定压力差下使腹水通过半透膜；中空纤维型或平板型透析器利用半透膜两边分子浓度不同，分子向低浓度侧扩散的方法。腹水经过这种超滤或透析而浓缩，保留蛋白质，清除水及尿素氮，再将含蛋白质的浓缩腹水经静脉回输。国内还有在行平板型透析术时应用羟烷基淀粉（HAS）以吸附腹水的报道。腹水浓缩术有消除腹水、增加尿钠排出及尿量、提高血浆蛋白的功效，有的心力衰竭亦有所缓解。腹腔内感染或有癌瘤者、有出血倾向或近期曾有过消化道出血者，严重心律失常和心力衰竭均为禁忌症。2、肝硬化腹水并发原发性腹膜炎的治疗肝硬化腹水患者无脏器穿孔外源性污染而继发细菌感染为原发性细菌性腹膜炎。患者常急性起病，有发热门货弛张热或持续低热），腹痛，有或无压痛反跳痛，腹水常白细胞数＞0.5×109/L,中性粒细胞＞50%,细菌培养阳性，或虽细菌培养阴性但血及腹水内毒素阳性。除一般支持疗法外，主要应及时应用抗生素。有阳性细菌培养者参考药敏试验给药，如细菌培养阴性，则应按最常见的致病菌即大肠杆菌或革兰氏阴性杆菌选用抗生素。静滴与腹腔内并用效果更好。可用氨苄青霉素或其他头孢类抗生素，如头孢哌酮（cefoperazone）或头孢噻甲羧肟(cefaziclime)。3、肝性脑病的治疗肝性昏迷是肝硬化晚期的并发症。也见于门体静脉分流术后。诱发的原因常为上消化道大出血、感染、利尿剂引起大量利尿、大量放腹水、电解质及酸碱平衡紊乱、麻醉药及镇静药的使用等。其发生机理尚未完全明了，与血氨增高、血支链氨基酸浓度下降、芳香氨基酸水平增高因而支/芳比例下降、假性神经递质在脑内增多、血中γ-氨基丁酸（GAGB）的增高、中分子物质和硫醇增高等有关。肝性脑病治疗的要点（另有专章详述）：①休息。②进充足热量、高糖而低蛋白饮食(蛋白入量＜30g/日)，或禁蛋白。③服用抗菌药物抑制肠道细菌。④移除血氨，应用谷氨酸钠（每支5.75g/日）或谷氨酸钾（每支6.3g/20ml）20-25g/日，加入5-10%的葡萄糖液中，静脉点滴；也可选用精氨酸10-25g/日，稀释后静脉点滴。谷氨酸钠、谷氨酸钾及精氨酸的用量应视病情和水电解质、酸碱平衡情况而定。静脉滴注γ-氨酪酸2-4g/日、乙胺谷氨酰胺600-900mg也有一定的疗效。⑤驱除假性神经递质，左旋多巴（L-dopa）0.5g,口服,每日4次,或0.6-1.2g，静脉滴注。⑥氨基酸疗法：静脉注射支链氨基酸液250-500ml，也可用复方氨基酸制剂（以支链为主）口服。⑦安定类受体拮抗剂RO-1788，又称Flumazenil也可试用。⑧改变肠道的酸度以减少NH3的吸收。服用乳果糖每日30-50ml，每日3次或1/10溶液300ml灌肠。也用清洁洗肠以去除积血等蛋白类物质。⑨恢复肝细胞功能可用胰高血糖素胰岛素疗法，也可试用促肝细胞生成素。4、食管胃底曲张静脉破裂出血的治疗肝硬化合并食管胃底静脉曲张可发生大出血。应予急救。如有条件，应作急诊内镜以判明出血原因，究系静脉瘤破裂，抑或少数情况下（约25%）并发的溃疡或急性胃粘膜损伤出血。对食管胃底静脉破裂出血者应：①以三腔管气囊压迫。②通过胃镜或三腔管附管喷洒孟氏液、复方五倍子液或凝血酶以局部止血。③静脉用药止血：垂体后叶素，垂体后叶加压素或加压素与酚妥拉明或硝酸甘油并用以减少加压素的全身副反应。生长抑素或octreotide（善得定）静点。临床应用表明，加压素与octreotide的止血作用相似。④食管静脉硬化治疗。内镜下行静脉瘤内或旁注入硬化剂。硬化剂常用的有鱼肝油酸钠、油酸苯乙醇胺（ethanolamine oleate）、乙氧硬化醇（aethoxysklerol）等（参见第41章食管静脉曲张的硬化剂及介入性治疗）。⑤食管静脉内镜下结扎术。对食管大出血者，在抢救时首先要救治休克，同时静脉用加压素或octreotide。有条件者可立即行食管静脉硬化治疗，如无条件应立即行三腔管气囊压迫。应用以上措施仍不止血者，可考虑急诊手术行分流术胃底食管血流断流术。急诊手术止血的手术死亡率较择期手术为高。故首先应用非手术法止血。如果出血不止需手术治疗时，对有手术条件者应尽量早作手术，因拖延日久反复出血可致全身及肝组织失血缺氧，增加术后肝昏迷的危险性及死亡率。对首次出血已停止的患者，以及食管静脉曲张明显尚未出血者，为预防第一次出血或再出血可给予：①硬化治疗；②β受体阻断剂如心得安、Nadolol（萘羟心安）长期口服以降低门脉压而预防出血。文献报道与硬化剂治疗比其效果相似或较优，但对生存期限尚未见明显影响。5、肝肾综合征的治疗首先应早期预防各种导致肝肾综合征的诱因，感染、上消化道出血、低血钾、大量放腹水等。对少尿、无尿者予以扩充血容量（白蛋白、706代血浆），如仍无尿可用渗透性利尿剂，甘露醇或山梨醇静点，在即将滴完时加用静点速尿100-300mg。无效者可行血透析或腹水超滤回输。应用扩张肾血管药物如八肽加压素、多巴胺等，以增加肾血流量及尿量。对腹水量多者可小量（500-1000ml）多次入腹水，同时给予白蛋白静注。肝肾综合征一旦发生，往往预后不良。七、 预后肝硬化一般认为是不可逆病变。但动物实验表明，肝纤维化时胶原沉积可因治疗而逆转，所以随着治疗研究的深入，肝硬化在一定程度上逆转恢复也是有可能的。肝硬化的预后与以下因素有关：①病因：酒精性肝硬化在禁酒以后病情发展可减慢。病毒性肝炎引起者，如肝炎活动、病毒持续复制者预后差。②年龄性别：年龄大者、男性预后较差。③黄疸持续存在者预后不佳。④腹水出现而持续存在者，预后严重。⑤低血浆蛋白，白蛋白＜25g/L者预后不佳。⑥食管静脉首次出血者死亡率＜10%，再次出血则死亡率高达60%。⑦凝血机能障碍，如凝血酶原活动度明显减低或皮下有大片出血者预后不良。肝硬化的演变，个体差异较大。代偿性者每年有10%发展为失代偿。积极的治疗可望有助于延迟病情进展。